3.3 血管内皮生长因子（VEGF） VEGF 是一种作用于血管内皮细胞的丝裂原，可能通过改变内皮细胞的结构和功能、增加肾小球毛细血管的通透性、促进细胞外基质合成、肾小球基底膜增厚、球管纤维化及肾脏肥大等机理参与DN 的进展，研究发现高血糖可上调VEGF[18].

　　4 高糖激活MAPK信号转导途径参与DN的形成

　　丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是脊椎动物体内广泛存在的丝氨酸/苏氨酸蛋白调节激酶，是胞内介导胞外刺激的重要信号系统，激活的MAPK将外界信号传导到细胞核内，参与细胞生长、发育、分裂、死亡以及细胞间的功能同步等多种生理反应的过程。 糖尿病状态下，多种因素激活MAPK信号转导通路。MAPK激活后，使肾脏细胞肥大，细胞外基质积聚，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。体外实验证明高糖刺激可以使细胞的P38MAPK活化，并参与系膜细胞分泌纤维黏连蛋白（fibronectin， FN），还可以通过Elk-1、c-fos和cPLA2 两条途径激活依PKC的ERK通路，诱导FN和Ⅰ型胶原等ECM 生成最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。此外高糖可以通过P42 /P44 MAPK通路，使体外培养的大鼠肾小管上皮细胞产生胰岛素抵抗，加重糖尿病肾病的发生[19].总之，DM 患者出现的肾脏改变可能与葡萄糖非酶性活化反应以及随后AGEs 形成的增多或糖代谢增强有关，这些反应均可激活细胞内信号转导通路。因此，进一步明确DN发病机制和高糖肾毒性作用，通过阻断或抑制有关危险因素和发病环节，包括相应信号通路，必将为临床防DN 及DM伴血管并发症提供更广泛的策略和依据。